Tratamientos de Alzheimer: los pacientes con presentaciones atípicas siguen quedando fuera de gran parte de la investigación clínica

La enfermedad de Alzheimer ya no puede entenderse únicamente como un trastorno que comienza con olvidos y pérdida progresiva de la memoria. La investigación neurológica ha demostrado que existe una diversidad considerable de formas en las que la enfermedad puede manifestarse, y algunas de ellas comienzan afectando principalmente el lenguaje, la capacidad para orientarse visualmente, las funciones ejecutivas o incluso determinados movimientos.

Esta diversidad plantea un problema que cobra especial relevancia ahora que existen tratamientos capaces de modificar, aunque de manera moderada, la evolución del Alzheimer en determinados pacientes. Los principales ensayos que respaldaron estas terapias se concentraron en personas con una presentación predominantemente amnésica de la enfermedad, dejando una evidencia mucho más limitada sobre lo que ocurre cuando el Alzheimer aparece de manera atípica.

Un reciente artículo de perspectiva publicado en Alzheimer’s & Dementia advierte precisamente sobre esta brecha y plantea la necesidad de rediseñar los ensayos clínicos para representar mejor el espectro completo de la enfermedad.

Una precisión importante sobre la cifra del 85 %

Existe un dato que puede generar confusión alrededor de este tema. No existe evidencia sólida para afirmar que hasta el 85 % de los pacientes con presentaciones atípicas de Alzheimer queden fuera de los criterios de los nuevos tratamientos.

De hecho, la cifra del 85 % aparece en la literatura científica en otro contexto: aproximadamente el 85 % de los casos de Alzheimer presentan el patrón clínico típico, caracterizado principalmente por deterioro de la memoria episódica. Las presentaciones atípicas representan una proporción menor, aunque clínicamente muy relevante.

También existe otro estudio, publicado en JAMA, que encontró que el 85,5 % de las personas con deterioro cognitivo leve de una enorme población de beneficiarios de Medicare cumplía al menos un criterio de exclusión utilizado en ensayos de aducanumab. En personas ya diagnosticadas con Alzheimer, la proporción que cumplía al menos un criterio de exclusión fue del 91 %. Sin embargo, estos porcentajes correspondían a la población general estudiada y a los criterios de aquel programa de ensayos; no significaban que el 85 % de los pacientes con Alzheimer atípico fueran excluidos.

La distinción es fundamental. El problema que sí está documentado es que las personas con formas atípicas de Alzheimer han estado históricamente infrarrepresentadas en los grandes ensayos clínicos, especialmente en los estudios de terapias dirigidas contra la proteína beta-amiloide.

¿Qué es exactamente el Alzheimer atípico?

El Alzheimer suele asociarse con una pérdida progresiva de memoria, pero la enfermedad puede comenzar afectando otras funciones cognitivas. En estos casos se habla de presentaciones atípicas o no amnésicas.

Entre ellas se encuentran la variante disejecutiva, que afecta principalmente la planificación, organización y otras funciones ejecutivas; la variante logopénica de la afasia progresiva primaria, en la que predominan dificultades para encontrar palabras y repetir determinadas frases; la atrofia cortical posterior, caracterizada por problemas visuales y visuoespaciales; la variante conductual, con alteraciones predominantes del comportamiento; y algunos casos de síndrome corticobasal asociados con la enfermedad de Alzheimer.

Estas manifestaciones no significan necesariamente que el paciente tenga una enfermedad diferente. En determinadas personas, detrás de estos síntomas existe la misma patología biológica característica del Alzheimer, incluida la acumulación anormal de beta-amiloide y tau.

La diferencia está en qué regiones y redes cerebrales resultan afectadas de manera predominante y cómo se manifiesta clínicamente la enfermedad.

Por ejemplo, una persona con atrofia cortical posterior puede experimentar dificultades para interpretar correctamente lo que ve, aunque sus ojos funcionen adecuadamente. Otra puede presentar problemas de lenguaje antes de que la pérdida de memoria sea evidente. En una presentación disejecutiva, las primeras dificultades pueden aparecer en la organización, la toma de decisiones o la resolución de problemas.

Esta diversidad dificulta utilizar un único conjunto de pruebas cognitivas para representar adecuadamente a todos los pacientes.

El problema de los ensayos clínicos

Los ensayos clínicos necesitan establecer criterios de inclusión y exclusión para seleccionar poblaciones relativamente homogéneas. Esto permite determinar con mayor precisión si un medicamento funciona y cuáles son sus riesgos.

El inconveniente aparece cuando esos criterios están diseñados alrededor de una sola manifestación de una enfermedad que, en realidad, es mucho más diversa.

El análisis publicado en 2026 señala que varios grandes ensayos de fase III y IV de tratamientos modificadores de la enfermedad han dependido de criterios relacionados con la memoria, han limitado determinados rangos de edad y han empleado evaluaciones de neuroimagen que ponen especial énfasis en la afectación de regiones temporales.

Esto puede crear una especie de círculo difícil de romper: si los ensayos seleccionan principalmente pacientes con Alzheimer amnésico típico, los resultados proporcionarán una evidencia muy sólida para ese grupo, pero será más difícil saber si los mismos beneficios se aplican de igual manera a quienes presentan una variante no amnésica.

La ausencia de evidencia específica, además, no significa que los tratamientos sean necesariamente ineficaces en esos pacientes. Significa que no se dispone de la misma cantidad y calidad de información clínica para afirmarlo con seguridad.

La llegada de los tratamientos modificadores cambia el escenario

El debate ha adquirido mayor importancia con la llegada de medicamentos dirigidos contra el beta-amiloide.

En Estados Unidos, la FDA otorgó aprobación tradicional a lecanemab, comercializado como Leqembi, después de que un estudio confirmatorio verificara un beneficio clínico. El medicamento está dirigido contra la proteína beta-amiloide y fue estudiado principalmente en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve por Alzheimer y presencia confirmada de patología amiloide.

Posteriormente, la FDA aprobó donanemab, comercializado como Kisunla, también para personas con Alzheimer en fase de deterioro cognitivo leve o demencia leve, la población en la que se estudió el medicamento. Su ensayo fundamental incluyó 1.736 participantes.

Estos tratamientos no representan una cura. Su objetivo es reducir la velocidad del deterioro clínico en determinados pacientes en fases tempranas de la enfermedad.

Además, no son medicamentos que puedan administrarse indiscriminadamente a cualquier persona con problemas de memoria. Requieren confirmar la presencia de patología amiloide y valorar cuidadosamente la fase de la enfermedad y diferentes factores de seguridad.

¿Por qué importa tanto la forma en que comienza el Alzheimer?

La presentación clínica puede influir directamente en la forma de diagnosticar y medir la evolución de un paciente.

Las escalas tradicionales utilizadas en los ensayos de Alzheimer han sido desarrolladas en buena medida alrededor de la memoria y del deterioro funcional asociado con las formas más comunes de la enfermedad. Pero una persona cuya principal dificultad es el lenguaje puede mostrar cambios clínicamente importantes que no quedan perfectamente reflejados por una prueba centrada en la memoria.

Lo mismo ocurre con alguien que presenta principalmente problemas visuoespaciales o ejecutivos.

Los investigadores que han analizado este problema plantean que las formas atípicas pueden requerir instrumentos de evaluación que midan específicamente los dominios afectados. También se plantea la posibilidad de crear ensayos destinados a determinadas variantes cuando sea difícil reunir suficientes pacientes atípicos dentro de un estudio general.

La edad también representa una barrera

Las presentaciones atípicas están especialmente representadas entre los casos de Alzheimer de inicio temprano, aunque no son exclusivas de personas jóvenes.

El artículo publicado en Alzheimer’s & Dementia señala que las variantes atípicas están enriquecidas entre quienes desarrollan síntomas antes de los 65 años y que pueden representar hasta aproximadamente un tercio de los casos de demencia de cualquier causa de inicio temprano. Sin embargo, el Alzheimer atípico y el Alzheimer de inicio temprano no son sinónimos: una enfermedad puede comenzar antes de los 65 años y presentar el patrón amnésico típico, mientras que una presentación atípica también puede aparecer a edades mayores.

Este punto es relevante porque algunos ensayos también han utilizado límites de edad que dificultan la representación de personas jóvenes con Alzheimer.

En los estudios fundamentales de tratamientos como lecanemab y donanemab, las poblaciones participantes estuvieron definidas por etapas tempranas de la enfermedad y otros criterios clínicos y biológicos específicos.

No basta con demostrar que hay placas de amiloide

Uno de los grandes cambios de la investigación moderna del Alzheimer ha sido pasar de una definición basada exclusivamente en los síntomas hacia una comprensión biológica de la enfermedad.

La presencia de beta-amiloide puede confirmarse mediante biomarcadores como la tomografía por emisión de positrones (PET) o determinados análisis de líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, conocer que existe patología amiloide no resuelve por sí solo todos los problemas de los ensayos clínicos.

Los pacientes pueden tener diferentes patrones de acumulación de tau, diferentes zonas de neurodegeneración y distintas manifestaciones cognitivas. El artículo de 2026 destaca precisamente que las variantes atípicas presentan perfiles específicos de depósito de tau y neurodegeneración, por lo que no deben considerarse simplemente como versiones más jóvenes del Alzheimer amnésico típico.

Esto abre una pregunta importante para la investigación: si la biología fundamental de la enfermedad es compartida, ¿deberían estudiarse todas las variantes dentro de los mismos ensayos, utilizando herramientas adicionales para medir sus síntomas específicos? ¿O algunas variantes requieren estudios independientes?

No existe una única respuesta aplicable a todas las situaciones.

El desafío de medir si un tratamiento funciona

Supongamos que un tratamiento ralentiza la evolución de una enfermedad. Para demostrarlo científicamente, los investigadores necesitan medir cambios a lo largo del tiempo.

En el Alzheimer amnésico típico, las pruebas de memoria y las escalas funcionales pueden resultar particularmente útiles. Pero en una persona cuya enfermedad afecta principalmente el lenguaje, una reducción en la capacidad de nombrar objetos o comprender determinadas estructuras lingüísticas podría ser uno de los signos más sensibles de progresión.

En una persona con atrofia cortical posterior, en cambio, los cambios en las capacidades visuoespaciales podrían ser más relevantes.

Por eso, utilizar exactamente las mismas medidas para todos los pacientes puede hacer que determinadas formas de progresión sean más difíciles de detectar.

Los autores de la reciente perspectiva proponen precisamente desarrollar resultados clínicos y biológicos específicos de cada síndrome o utilizar medidas alternativas que permitan evaluar mejor la evolución de las diferentes variantes.

¿Significa esto que los nuevos tratamientos no sirven para el Alzheimer atípico?

No.

Esta es otra distinción fundamental. La falta de representación suficiente en los ensayos no equivale a demostrar que un medicamento no funciona.

Los tratamientos antiamiloide actuales cuentan con evidencia de beneficio en poblaciones concretas de pacientes con Alzheimer temprano. Tanto lecanemab como donanemab fueron estudiados en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve y evidencia de patología amiloide.

Lo que permanece menos claro es hasta qué punto los resultados pueden extrapolarse a todas las variantes clínicas de Alzheimer, especialmente aquellas que fueron poco representadas en los estudios originales.

Por eso, los especialistas no plantean simplemente abandonar las terapias actuales, sino ampliar y mejorar la investigación.

También existen riesgos que deben considerarse

La llegada de los tratamientos modificadores de la enfermedad no elimina la necesidad de una evaluación médica individual.

Los medicamentos antiamiloide pueden producir efectos adversos importantes. Uno de los principales es la denominada ARIA, una alteración relacionada con imágenes que puede incluir inflamación o edema cerebral y pequeñas hemorragias.

En el caso de donanemab, la FDA incluye una advertencia destacada sobre ARIA y señala que las personas homocigotas para APOE ε4 presentan una mayor incidencia de esta complicación. La FDA recomienda evaluar el estado de APOE ε4 antes de iniciar el tratamiento para ayudar a valorar el riesgo.

En el caso de lecanemab, la FDA también ha recomendado un seguimiento mediante resonancias magnéticas más temprano para ayudar a identificar determinadas alteraciones relacionadas con ARIA.

Esto demuestra por qué no basta con preguntarse si un medicamento puede reducir el deterioro. También es necesario determinar en quién funciona, en qué fase de la enfermedad, con qué riesgos y bajo qué condiciones de seguimiento.

Hacia ensayos clínicos más representativos

La comunidad científica tiene varias alternativas para mejorar esta situación.

Una de ellas consiste en incorporar deliberadamente pacientes con variantes atípicas a los ensayos generales, acompañando las evaluaciones tradicionales con pruebas capaces de medir lenguaje, visión, funciones ejecutivas y otros dominios cognitivos.

Otra opción es diseñar ensayos específicos para determinadas variantes cuando exista suficiente población para obtener resultados estadísticamente sólidos.

También pueden utilizarse biomarcadores y técnicas de neuroimagen para seleccionar a los participantes de una manera más precisa y seguir los cambios biológicos durante el estudio.

La perspectiva publicada en 2026 propone, entre otras medidas, mejorar la identificación de pacientes, establecer cohortes preparadas para futuros ensayos, desarrollar resultados clínicos y biológicos adecuados para cada variante y aumentar la conciencia sobre estas formas de la enfermedad entre profesionales y pacientes.

Un problema de representación que también es un problema de equidad

La discusión no es únicamente estadística.

Si una determinada población queda sistemáticamente fuera de los ensayos, con el tiempo puede terminar existiendo menos información sobre cómo diagnosticarla, cómo medir su progresión y qué tratamientos pueden beneficiarla.

Las personas con Alzheimer atípico pueden experimentar dificultades particularmente incapacitantes. Un paciente con afectación predominante del lenguaje puede perder la capacidad de comunicarse antes de presentar un deterioro de memoria marcado. Alguien con atrofia cortical posterior puede tener problemas para leer, orientarse o interpretar información visual. Estas consecuencias pueden aparecer de forma diferente a las observadas en el Alzheimer amnésico clásico.

Por ello, conseguir una investigación más representativa no significa simplemente aumentar el número de participantes. Significa asegurarse de que los instrumentos utilizados para evaluar la enfermedad sean capaces de detectar aquello que realmente está cambiando en cada paciente.

El Alzheimer es una enfermedad, pero no una única experiencia clínica

El panorama actual de los tratamientos de Alzheimer representa un avance importante respecto a décadas anteriores. La aprobación de terapias modificadoras dirigidas contra el beta-amiloide demuestra que es posible intervenir sobre procesos biológicos de la enfermedad y conseguir una reducción estadísticamente significativa del deterioro clínico en determinados grupos de pacientes.

Pero ese avance también ha hecho más visible una deuda pendiente de la investigación: conocer con precisión qué ocurre en las diferentes formas de Alzheimer.

La evidencia disponible indica que las presentaciones atípicas han sido históricamente subrepresentadas en los grandes ensayos. La cifra del 85 % debe manejarse con especial cuidado: no describe al porcentaje de pacientes atípicos que queda fuera de los tratamientos. En la literatura, ese número se relaciona principalmente con la proporción aproximada de casos que presentan el fenotipo amnésico típico; otras investigaciones han encontrado cifras cercanas al 85 % al analizar criterios de exclusión en poblaciones de deterioro cognitivo leve, pero tampoco ese resultado puede atribuirse específicamente al Alzheimer atípico.

El verdadero desafío es, por tanto, más amplio: conseguir que los próximos ensayos representen la diversidad biológica y clínica del Alzheimer.

La investigación tendrá que determinar si los tratamientos que funcionan en la forma amnésica típica producen beneficios comparables en las variantes no amnésicas, qué medidas son las más adecuadas para evaluar su eficacia y cuáles son los riesgos específicos para cada grupo.

Mientras esas preguntas sigan abiertas, la conclusión más responsable no es afirmar que los nuevos tratamientos dejan fuera al 85 % de los pacientes con Alzheimer atípico, sino reconocer que una parte importante de estas personas todavía no cuenta con una evidencia clínica tan sólida como la disponible para las formas más comunes de la enfermedad.

Ese vacío científico es precisamente uno de los retos que la neurología tendrá que resolver en la próxima generación de ensayos clínicos.